Navarro-Hernández,, Cervantes-Díaz,, Romero-Ramírez,, Sosa-Hernández,, Kleinberg,, Meza-Sánchez,, and Maravillas-Montero: Participación de los linfocitos B reguladores (Breg) en las enfermedades alérgicas



Antecedentes

Las enfermedades alérgicas representan un grupo amplio de patologías que presentan manifestaciones clínicas diversas. Estas entidades son generalmente el resultado de una respuesta inflamatoria exacerbada hacia ciertos antígenos, denominados genéricamente como alérgenos, que puede derivar en desórdenes tales como asma alérgica, rinoconjuntivitis alérgica, hipersensibilidad por contacto, alergias alimentarias, entre otros.

En condiciones homeostáticas, la inducción y mantenimiento de la tolerancia inmunológica a antígenos ambientales inocuos o antígenos propios, es clave en la prevención de respuestas inflamatorias crónicas. Un elemento esencial en el mantenimiento de esta homeostasis inmune y la tolerancia lo constituyen las poblaciones de células reguladoras. Durante años, diversos grupos de investigación se han enfocado en dilucidar el papel de las diferentes subpoblaciones de linfocitos T reguladores (Treg) en la patogénesis de enfermedades autoinmunes y alérgicas, así como su contribución en el establecimiento de la tolerancia hacia autoantígenos y alérgenos.1,2,3,4,5 En contraste, otros tipos celulares de origen hematopoyético con funciones supresoras en contextos inflamatorios no han recibido mayor atención y en la actualidad representan un campo de estudio bastante prometedor que incluye poblaciones tales como las células B reguladoras.

A pesar de que los linfocitos B fueron descubiertos hace más de 50 años,6 las primeras evidencias que sugieren la existencia de un papel regulador por parte de tales células datan de hace más de 40 años. Durante la década de 1970 se generaron algunos reportes en los que se observó que durante el desarrollo de algunos esquemas de inmunización en cobayos se generaba una población de células de identidad desconocida, capaces de suprimir reacciones de hipersensibilidad retardada, también llamada de tipo 4.7,8 Gracias a la implementación de métodos de separación de poblaciones linfocitarias mediante cromatografía de afinidad,7 así como al empleo de ciclofosfamida como inhibidor de la funcionalidad de los linfocitos B,9 se demostró que estos últimos eran los responsables de ejercer tales respuestas supresoras. Los mecanismos moleculares precisos de estos resultados no fueron identificados en dichos estudios tempranos, por lo que el estudio del potencial regulador de las células B no recibió mayor atención en años inmediatos posteriores.

En la actualidad se han descrito múltiples subpoblaciones reguladoras de linfocitos B, tanto en modelos animales como en humanos, que median sus funciones a través de diversos mecanismos y que contribuyen importantemente en el control de respuestas inflamatorias en enfermedades alérgicas.

Establecimiento del papel supresor de los linfocitos B

En 1996 se presentó nuevamente evidencia importante de la contribución de estas células en la modulación de fenómenos inflamatorios. Dichos datos provienen del uso de uno de los modelos animales de enfermedad autoinmune más comúnmente empleados en inmunología: la encefalitis autoinmune experimental (EAE), donde ratones (u otros animales) son inmunizados con mielina para inducir el desarrollo de una respuesta mediada principalmente por células T, que genera síntomas semejantes a los de la esclerosis múltiple en humanos. Dichas manifestaciones se observan a manera de debilidad o parálisis, particularmente en extremidades posteriores, de la cual los individuos afectados suelen recuperarse espontáneamente al paso de algunos días. De forma interesante, cuando se empleó este modelo de enfermedad en la cepa de ratones µMT-, deficientes en la cadena pesada de IgM y, por lo tanto, carentes de células B, se observó que estos animales son incapaces de recuperarse de la EAE, lo que demostró el papel esencial de los linfocitos B en la protección contra la inflamación producida en esta patología.11

Años más tarde, entre 2002 y 2003 se demostró, a través del uso de modelos animales, la existencia de células B productoras de IL-10 capaces de suprimir la progresión de inflamación intestinal crónica,12 la EAE13 y la artritis inducida por colágeno.14 Debido a ello, se generó el concepto de la existencia de una o varias poblaciones de linfocitos B reguladores (Breg) capaces de ejercer funciones supresoras a través de la secreción de IL-10 y con repercusiones importantes en enfermedades autoinmunes y alérgicas. A partir de entonces, se han desarrollado múltiples esfuerzos para caracterizar a las células Breg tanto funcional como fenotípicamente, lo cual ha derivado en la identificación de distintas subpoblaciones de dichas células, tanto en ratones (cuadro 1) como en humanos (cuadro 2).

Cuadro 1

Subpoblaciones de células Breg (CD19+) de ratón

Nombre

Fenotipo

Moléculas
reguladoras

Fenotipo similar a B1a (CD5+)

          B1a

CD5+

IL-10

          B10

CD1dhi CD5+

IL-10

          KB1a (killer B)

IgMhi CD1dhi CD5+ FasL+

FasL

          TolBC (tolerogenic B)

CD5+ CX3CR1+

TGF-β

          Fenotipo inmaduro/transicional

          Transicionales 2

CD21hi CD23hi CD24hi

IL-10

Fenotipo similar a zona marginal (ZM)

          Precursores ZM

CD21hi CD23−

IL-10

          ZM

CD24+ IgM+ IgDhi CD1dhi

IL-10

          GIFT-15

B220+ CD21+ CD22+ CD23+ CD24+ CD1d+ CD138+ IgD+ IgM+

IL-10

Fenotipo plasmablasto/célula plasmática

          Células plasmáticas

IgMhi CD138hi TACI+ CXCR4+ CD1dint TIM1int

IL-10, IL-35

          Células plasmáticas

CD138hi PD-L1+B220+ IgA+

IL-10, PD-L1

          Plasmablastos

CD138+ CD44hi

IL-10

Cuadro 2

Subpoblaciones de células Breg (CD19+) humanas

Nombre

Fenotipo

Moléculas reguladoras

B inmaduras

CD24hi CD38hi

IL-10, PD-L1, CD80, CD86

B10

CD24hi CD27+

IL-10

iBregs

No definido

TGF-β, IDO

Células B GzmB+

CD38+ CD1d+ IgM+ CD147+

GzmB+, IL-10, IDO

Br1

CD25hi CD71hi CD73lo

IL-10, IgG4

Br3

CD5+

TGF-β

Plasmablastos

CD27int CD38+

IL-10

No definido

CD39+ CD73+

Adenosina

No definido

TIM1+

IL-10

Mecanismos reguladores de las células Breg

Las células Breg ejercen su efecto principalmente a través de la secreción de citocinas.15 Múltiples estudios refieren a IL-10 como la citocina clave para ejercer efectos inmunomoduladores por parte de esta y de otras poblaciones de células hematopoyéticas.12,13,14 Esta molécula desarrolla múltiples efectos supresores sobre distintos tipos celulares y se le reconoce como un importante factor inductor de tolerancia inmunológica en pacientes que sufren enfermedades inflamatorias crónicas.16 TGF-β también se ha identificado como un factor supresor secretado por las células Breg; esta citocina se halla involucrada en múltiples procesos que incluyen la modulación de respuestas inflamatorias y la remodelación de tejidos.

Uno de sus papeles más relevantes respecto a la generación y mantenimiento de tolerancia inmunológica está dado por su capacidad para promover la diferenciación de células naive T CD4+ a células Treg.16 Finalmente, para el caso específico de las células B productoras de IL-35 se ha detectado que esta población juega un papel importante en el control de las respuestas inflamatorias en algunas enfermedades autoinmunes o infecciosas.16 Finalmente, también se reconoce que los linfocitos B son capaces de secretar la citocina reguladora IL-35.17 Se ha detectado que la población de células B que produce dicho factor desempeña un papel importante en el control de las respuestas inflamatorias en algunas enfermedades autoinmunes o infecciosas.16 En este sentido, se reconoce que IL-35 es capaz de generar tolerancia a través de la inducción de la proliferación de células Treg, capaces de suprimir respuestas Th17.18

Más allá de las citocinas, las células Breg son capaces de ejercer su función supresora a través de otros mediadores, entre los que se incluyen moléculas transmembranales como el ligando de Fas (FasL), el ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) y las moléculas coestimuladoras CD80/CD86,19,20,21,22,23,24 así como componentes solubles que pueden ser secretados al medio extracelular como la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), la granzima B (GzmB) o la adenosina;25 todos elementos implicados en mecanismos reguladores resumidos en la figura 1.

Figura 1

Mecanismos supresores de las células B reguladoras. Las células Breg poseen una variedad de receptores que permiten la activación de estas, la expresión y subsecuente secreción de moléculas reguladoras. Los receptores son TLR-4/MD-2 (reconoce LPS), TLR-9 presente en endosomas (reconoce CpG), BCR (reconoce Ag), y la señalización de CD40 (reconocimiento de otra célula). Las moléculas secretadas pueden ejercer una función inhibitoria sobre las células Th1 y Th17 (TGF-β, IL-10, IL-35); hacia las células dendríticas (IL-10) y en los macrófagos (IL-35, IL-10). Estas moléculas pueden hacer que las células Treg y las natural killer T (NKT) proliferen y a su vez estas secreten diversas moléculas. Cabe mencionar que existen diferentes subpoblaciones de células Breg que pueden expresar diversas moléculas que ayudarán a la activación o inhibición de células, por ejemplo, CD1d interacciona con NKT. Otras moléculas que presentan las Breg son FasL, PD-L1, CD40, ICOS-L y MHC que interaccionan respectivamente con Fas, PD-1, CD40L, ICOS y TCR, presentes en las células T

2448-9190-ram-65-04-400-gf1.jpg

Mención especial merece la producción de anticuerpos IgG4 por parte de las células Breg, particularmente en el contexto de la inducción de tolerancia a alérgenos en el humano. Se trata de un subtipo de IgG con características muy significativas: posee una capacidad de unión al complejo C1q bastante limitada, por lo que no es capaz de activar eficientemente la vía clásica del complemento.26 Al igual que el resto de subtipos de inmunoglobulinas, esta molécula posee dos cadenas pesadas y dos ligeras, pero los puentes disulfuro que unen las dos cadenas pesadas son inestables, permitiendo su disociación y mezcla con otros fragmentos similares de inmunoglobulina (Ig) G4, generando así anticuerpos divalentes detectados in vivo,27 que poseen en consecuencia una pobre capacidad para formar inmunocomplejos. Además, se considera que IgG4 compite usualmente por la unión a alérgenos con la IgE, por lo cual puede desempeñar una función de bloqueo de las respuestas inflamatorias mediadas por este isotipo, particularmente implicado en las alergias a través de la unión a receptores de alta afinidad presentes en mastocitos y basófilos.16,28

Origen de las células Breg

La diversidad fenotípica y funcional, tanto de las células Breg de ratón como las humanas, deja en claro que la función inmunosupresora de los linfocitos B no está restringida a una subpoblación específica de este linaje hematopoyético. En este sentido, y a diferencia de lo que ocurre con los fenotipos efectores de linfocitos T CD4+ (Th1, Th2, Th17, Treg, etcétera), ningún factor de trascripción que defina la función reguladora de las células B ha sido identificado; además, los fenotipos de las distintas clases de Breg son diversos, compartiendo solamente algunas de las moléculas con las que se caracterizan. Ejemplo de ello son algunas de las subpoblaciones de Breg en ratón: las células B10 del bazo comparten características con las células B1 CD5+29,30 de la cavidad peritoneal, con las células B de zona marginal (CD1dhi CD21+ CD23)31 y con las células inmaduras en estadio transicional 2 (CD21hi CD23hi CD24hi).32

A pesar de dicha variabilidad, se reconoce que las señales generadas vía BCR son esenciales tanto para el desarrollo como para el desarrollo de propiedades reguladoras en las células Breg;30,33 adicional a ello se sabe que las llamadas células pro-B10 (células Breg precursoras), requieren mayor estimulación dada por citocinas y sus receptores, diversas moléculas transmembranales además de señalización vía TLR, para facilitar la inducción de una conformación transcripcionalmente activa del gen de IL-10.34 Por ejemplo, se ha observado que distintos agonistas de TLR4, TLR7 y TLR9 inducen la secreción de IL-10 por parte de células B10.35,36

Asimismo, se reconoce la participación de moléculas tales como el receptor de IL-21, moléculas del complejo principal de histocompatibilidad clase II (MHC-II) y CD40, en el desarrollo de funciones efectoras de células Breg.15 Finalmente, se reconoce que algunas vías de señalización son esenciales para la generación de células B productoras de IL-10, siendo este el caso de la vía PI3K/Akt.37

La contribución de otras poblaciones celulares en el desarrollo de las células Breg también es relevante. Un ejemplo claro de esto lo representan las células dendríticas plasmacitoides (pDC) humanas que al producir IFN-α, promueven la estimulación de células B inmaduras CD24hi CD38hi que comienzan a secretar IL-10, para a su vez suprimir la producción de INF-α por parte de las pDC, completando un circuito de regulación que se ve alterado en algunas patologías como el lupus eritematoso generalizado (LEG). En esta enfermedad, el número de células Breg se encuentra alterado posiblemente por la hiperactivación patológica de las pDC, que además de secretar IFN-α generan otras citocinas proinflamatorias como IL-6 o IL-12.38

De forma interesante, existen reportes de que la microbiota intestinal puede desempeñar también un papel importante en el desarrollo de células Breg. Gracias al empleo de modelos murinos de generación de artritis, inducida por la administración de albúmina sérica bovina metilada, se ha observado la producción elevada de IL-1β e IL-6 que, a su vez, inducen la diferenciación de linfocitos Breg productores de IL-10. Cuando dichos experimentos se reproducen en animales tratados con una mezcla de antibióticos (vancomicina, neomicina y metronidazol) para eliminar a la mayoría de las bacterias comensales intestinales,39 se detecta una reducción tanto en la función secretora de IL-10 como en el número de células Breg en los bazos de dichos animales.40

De acuerdo con lo mencionado y a los datos publicados por distintos grupos interesados en este tipo de células, aún permanece la interrogante de si existe algún progenitor común que pueda dar origen a un compartimento especializado de linfocitos B con propiedades reguladoras; sin embargo, la idea de la existencia de cierta plasticidad intrínseca de las distintas subpoblaciones de células B, que les permite adquirir propiedades supresoras de acuerdo con el contexto donde se ubiquen, parece ser más viable en la actualidad.

Células Breg en la inducción de tolerancia contra alérgenos

La mayoría de los estudios relacionados con la función de los linfocitos Breg se han enfocado en establecer su papel durante el desarrollo de enfermedades autoinmunes; sin embargo, existe también un número creciente de evidencia que relaciona estas subpoblaciones celulares con el mantenimiento y restauración de la tolerancia contra alérgenos. De forma general, los mecanismos a través de los cuales las células Breg ejercen su función incluyen la inducción de células Treg, la supresión directa de células T efectoras, la supresión indirecta de estas mismas células T efectoras mediante la inhibición de la maduración o polarización de células dendríticas (DC) y la producción de anticuerpos como IgG4. Para el caso de los procesos alérgicos, dichos mecanismos son también observables, lo que implica diferentes subpoblaciones de células Breg de acuerdo con el contexto patogénico específico del que se trate.

Alergias alimentarias

Las alergias alimentarias afectan aproximadamente a 8 % de los niños y hasta 3% de los adultos. Este tipo de afecciones tiene un fuerte componente genético ya que hasta 70 % de los pacientes posee antecedentes familiares positivos para la enfermedad. Entre los alimentos que más frecuentemente se asocian con alergias están los cacahuates, diversas nueces, pescados y mariscos, leche de vaca, huevos, soya y trigo.

El síntoma más común de alergia a un alimento es la urticaria eritematosa principalmente en el tronco del cuerpo, aunque también suele presentarse angioedema en las mucosas, que se manifiesta generalmente con hinchazón de los labios. Cuando el angioedema es severo puede ocurrir hinchazón de la lengua y de las mucosas de la garganta, causando la obstrucción del flujo de aire a los pulmones, una complicación grave que puede causar afecciones en la respiración. Otros síntomas de alergia incluyen rinitis, conjuntivitis, diarrea, dolor abdominal, vómitos y en casos severos puede sobrevenir un choque anafiláctico.

Respecto a su origen, las alergias alimentarias se pueden dividir de forma general en las mediadas por anticuerpos de clase IgE y las independientes a la participación de esta inmunoglobulina.41,42 Las reacciones mediadas por IgE presentan un inicio rápido tras ingerir el alimento involucrado, frecuentemente en cuestión de algunos minutos; además, las células habitualmente implicadas en estas reacciones son los mastocitos y los basófilos, debido principalmente a que presentan altos niveles del receptor de alta afinidad para IgE (Fc(RI).43 En contraparte, las reacciones de hipersensibilidad alimentarias no mediadas por IgE presentan un inicio subagudo o crónico, promovidas principalmente por células T.42

Aparte de la implicación de los granulocitos y los linfocitos T, existen pocas evidencias de la contribución de otros linajes leucocitarios en las alergias alimentarias; sin embargo, se han desarrollado algunos estudios enfocados a la participación de las células Breg en este contexto patológico, en los que se ha encontrado diversos mecanismos y subpoblaciones implicadas. Una de estas últimas son las células Breg productoras de TGF-β, que se ha detectado en pacientes alérgicos desempeñando un papel clave en la inducción de tolerancia para el caso de alergias alimentarias independientes de la presencia de IgE.44,45 Estas células, también nombradas Br3 con fenotipo CD24hiCD27+ han sido caracterizadas en casos de pacientes con alergia a la leche de vaca. En ensayos donde se estimulan in vitro células de individuos sanos y de pacientes con alergia a la leche de vaca con caseína (principal componente proteico y alérgeno de la leche), se observó la proliferación de células con fenotipo Br3 en los individuos tolerantes a la leche, no así los alérgicos, por lo que se deduce que dicha población de linfocitos está involucrada en la generación de tolerancia a la caseína a través de la secreción de TGF-β.44

En cuanto a las células Breg humanas productoras de IL-10 se han generado observaciones muy similares a las obtenidas con el estudio de las células Br3. Empleando el mismo tipo de ensayos de estimulación de células mononucleares de sangre periférica (PBMC), se ha observado un decremento en los números de linfocitos B productores de IL-10 en individuos alérgicos a la leche de vaca. En contraparte, los que exhiben tolerancia al mismo alimento muestran un incremento en los números de esta población celular que es conocida como linfocitos Br1 y que se caracteriza por un fenotipo CD25hiCD71hiCD73lo.46

A pesar de que se conoce poco acerca de los estímulos que favorecen la aparición de estas poblaciones reguladoras, se conocen algunos ejemplos al respecto gracias a algunos estudios llevados a cabo con pacientes alérgicos. En diversos protocolos de inmunoterapia oral con alérgenos aunada a la administración de IFN-γ, se reconoce la participación de esta última citocina en la inducción de tolerancia a diversos alimentos, tanto en alergias mediadas por IgE como en otras independientes de dicha inmunoglobulina.47,48,49 Algunos de estos procedimientos reportan que tras la administración combinada de IFN-γ y leche en pacientes alérgicos se presenta una proporción incrementada de células Br1 y Br3 al estimular sus PBMC con caseína en ensayos in vitro.44,49,50

Curiosamente, los modelos animales parecen reproducir lo que se ha observado en humanos. De forma interesante y en analogía con lo descrito en pacientes para el caso de las células Br1, algunos estudios en ratones reportan la importancia de las células B CD5+ productoras de IL-10 en la supresión de las respuestas alérgicas inducidas por caseína mediante la inducción de células T reguladoras Foxp3+.51 Además, en concordancia con lo que sucede con las células Br3 humanas, hallazgos en modelos murinos posicionan a las llamadas células B tolerogénicas (TolBC) productoras de TGF-β, como una población capaz de inducir la generación de células Treg intestinales para suprimir la inflamación en alergias alimentarias caracterizadas por una respuesta Th2.52

Asma alérgica

El término asma se emplea para denominar una serie de enfermedades que se caracterizan por una obstrucción de las vías respiratorias, fundamentalmente los bronquios, inducida por aspiración de alérgenos. La obstrucción bronquial se caracteriza porque es reversible, ya sea total o parcialmente, cuando se aplican broncodilatadores o en ocasiones de forma espontánea. Dicha obstrucción se da por una disminución en el diámetro luminal de los bronquios que se genera tanto por contracción del músculo liso, como por la inflamación de la pared bronquial que suele generar una gran cantidad de moco.53

Muchos de los modelos murinos para el estudio de la enfermedad alérgica a nivel de vías aéreas inferiores han arrojado múltiples datos acerca de la participación de células Breg y su papel supresor ejercido a través de la secreción de IL-10, modulando la generación de células Treg Foxp3+; dichos linfocitos de ratón se han designado como células B10 y son típicamente definidas por marcadores superficiales como CD1d (en altos niveles) y CD5.54,55,56

Debido al interés reciente en estudiar este tipo de linfocitos reguladores, muchos de los esfuerzos de investigación se han dado en torno al establecimiento de nuevos marcadores para su identificación. El análisis del fenotipo de las células B10 de ratón muestra que la molécula CD9 representa un marcador importante y novedoso para ciertas poblaciones de células B reguladoras.57 CD9 es una molécula perteneciente a la familia de las tetraspaninas, moléculas transmembranales reguladoras de asociaciones laterales con múltiples elementos también presentes en la membrana plasmática (y otros compartimentos membranosos celulares) determinando su localización y función.58 Recientemente, se demostró que estas células CD9+ son capaces de inhibir la inflamación en vías aéreas inducidas por componentes de ácaros.

Además, en ensayos de transferencia adoptiva de dichas células B CD9+ se observó la supresión de inflamación de vías aéreas en modelos murinos de alergia a través de la secreción de IL-10.57 Debido a que no se ha caracterizado la presencia de dicha tetraspanina en las subpoblaciones murinas ya definidas, queda por determinar si dicho marcador es capaz de definir una nueva clase de células Breg o modula funciones importantes en aquellas células supresoras reportadas previamente.

Además de la IL-10, el TGF-β producido por células B también contribuye al establecimiento de tolerancia contra alérgenos en el tracto respiratorio. En modelos murinos donde se administra ovoalbúmina en aerosol por vía respiratoria, se ha establecido que la exposición aguda, en un esquema de administración no mayor a retos diarios durante una semana, induce sensibilización al alérgeno; sin embargo, el esquema de exposición crónica a la misma proteína durante seis semanas resulta en el establecimiento de tolerancia.

Al realizar ensayos de transferencia adoptiva de linfocitos B aislados de los ganglios hiliares de ratones expuestos crónicamente a ovoalbúmina a ratones sensibilizados se observó la supresión de la inflamación alérgica de vías aéreas. Curiosamente, a través del empleo de ratones deficientes de IL-10, se demostró que dicho efecto protector no depende de esta última citocina.59 Posteriormente se demostró que la población de células B productoras de TGF-β que se expande selectivamente en los ratones tolerantes a ovoalbúmina es la responsable de dicho efecto supresor mediado por la inducción de células T CD4+ Foxp3+. A diferencia de las células esplénicas Breg productoras de IL-10, estos linfocitos B reguladores productores de TGF-β se hallan principalmente localizados en ganglios regionales, mediando una respuesta supresora muy localizada.60

En humanos, las respuestas de hipersensibilidad en vías aéreas también han demostrado tener relación con las células Breg. En este sentido, la población humana equivalente a las células B10 de ratón poseen un fenotipo CD24hi CD27+ y se halla significativamente reducida numéricamente en pacientes con asma alérgica. Estos linfocitos B10 humanos exhiben también una capacidad mínima para producir IL-10 en respuesta a la estimulación in vitro con lipopolisacárido (LPS) o productos de ácaros.61

Rinoconjuntivitis alérgica

La rinitis consiste en una inflamación de la mucosa nasal y se caracteriza por síntomas como secreción excesiva de mucosidad nasal (rinorrea), estornudos, congestión o escozor nasal. La rinitis alérgica inducida por alérgenos es la forma más frecuente de rinitis no infecciosa y está asociada con una respuesta mediada por IgE. La conjuntivitis alérgica es una enfermedad asociada habitualmente a la rinitis alérgica, por lo que se le denomina rinoconjuntivitis alérgica, con síntomas que incluyen lagrimeo y escozor ocular, así como congestión y enrojecimiento.62

Recientemente se reportó que las personas que sufren de rinitis alérgica poseen niveles reducidos de linfocitos Breg CD25hi (Br1) en circulación cuando son comparadas con controles no alérgicos. Además de dicha reducción en los números de Breg, se reporta que estos mismos pacientes presentan también una proporción reducida de linfocitos T con fenotipo CD4+ PD-1+ CXCR5+ similar a linfocitos T foliculares (Tfh) y niveles bajos de IL-21 circulante.63

Las células Tfh son una población especializada de células T cooperadoras que favorecen las respuestas de linfocitos B en los órganos linfoides secundarios cuando se exponen a antígenos específicos. En dicha ubicación, estas células son capaces de secretar diversas citocinas entre las que destaca IL-21. Debido a que se sabe que la diferenciación de células Breg es influida por la función de las células Tfh, es posible que la disminución en esta última subpoblación en pacientes con rinitis alérgica sea responsable de los números reducidos de Breg en estas personas y, por tanto, de la patología alérgica que presentan.

Hipersensibilidad por contacto

La dermatitis por contacto es una condición inflamatoria de la piel inducida por la exposición frente a algún agente ambiental. Usualmente se asocia con una respuesta alérgica solo en aproximadamente 20 a 30% de los casos. La dermatitis alérgica o hipersensibilidad por contacto se asocia con una reacción inflamatoria de hipersensibilidad celular tipo IV (clasificación de Gell y Coombs) mediada por linfocitos T, que desarrollan los individuos sensibilizados al alérgeno determinado al que son expuestos.64

Como puede esperarse, se han señalado que las células Breg, particularmente la población B10 murina (CD1dhi CD5+), constituyen un elemento regulador de la inflamación que se genera en la piel de ratones en modelos de hipersensibilidad por contacto65,66 que además, se aprecia exacerbada tanto en duración como en intensidad en animales deficientes en CD19, lo que sugiere un papel inhibidor de la enfermedad para esta molécula.67 En este sentido se ha descrito que esta población B10 es capaz de suprimir los efectos inflamatorios de la exposición a alérgenos en un modelo murino experimental de hipersensibilidad por contacto a través de la secreción de IL-10.33,68 Igual que en otros casos, la transferencia adoptiva de esta población proveniente de animales sensibilizados ha probado su eficacia al momento de reducir la inflamación en individuos alérgicos sensibilizados con el mismo alérgeno.33,68

Alergia a venenos de himenópteros

Las picaduras de himenópteros (abejas, avispas y hormigas, entre otros) comúnmente originan reacciones cutáneas caracterizadas por eritema, picazón o dolor, que se resuelven en poco tiempo usualmente sin requerir algún tipo de tratamiento. Los pacientes alérgicos al veneno de himenópteros pueden en cambio presentar una gran variedad de síntomas tras la picadura, que van desde reacciones localizadas de severidad moderada hasta choque anafiláctico.69

Para el estudio de este tipo de alergias se han obtenido evidencias interesantes de la participación de las células Breg a través del aislamiento de linfocitos B con reconocimiento específico de la fosfolipasa A2 del veneno de abeja (el principal alérgeno presente en este compuesto) a partir de apicultores no alérgicos; dichas células demostraron poseer una capacidad incrementada de producir IL-10 y de secreción de anticuerpos IgG4. La caracterización del fenotipo de estos linfocitos indica que se trata de linfocitos Br1 (CD25hi CD71hi CD73lo), previamente identificados por su elevada capacidad de producción de dicha citocina y de anticuerpos IgG4 con propiedades antiinflamatorias.24 Debido a que esta población de linfocitos Breg se incrementa en pacientes alérgicos sometidos a inmunoterapia específica con la fosfolipasa A2, se reconoce su importancia en mediar la supresión del fenómeno de hipersensibilidad en estos individuos.24,70

Conclusiones

En las últimas décadas se ha reconocido la importancia de diversas poblaciones leucocitarias en los procesos de regulación de las respuestas inflamatorias. Tradicionalmente el papel clave en dichos procesos se les ha asignado a los linfocitos T, sin embargo, además de esta estirpe celular, destacan las funciones de las células B reguladoras. Además de su contribución en diversas enfermedades autoinmunes, existe fuerte evidencia a favor de un papel prominente de estos linfocitos en la inflamación alérgica. A través del estudio de enfermedades y modelos de alergia tanto en ratones como en humanos, se ha logrado la identificación de múltiples fenotipos de células Breg que ejercen su función moduladora a través de distintos mecanismos que actualmente continúan explorándose con interés creciente para su potencial aplicación inmunoterapéutica. A pesar de ello, aún existen múltiples preguntas por responder respecto al origen y contribuciones de los linfocitos Breg en cualquier padecimiento inflamatorio, pero especialmente, en el contexto de las patologías alérgicas.

Agradecimientos

Los autores agradecen el apoyo brindado por los donativos 240314 de CONACyT, IA204316 y IA202318 de PAPIIT-DGAPA-UNAM . Itze Cecilia Navarro Hernández, Rodrigo Cervantes Díaz, Sandra Romero Ramírez y Víctor Andrés Sosa Hernández son beneficiarios de las becas 587790, 621797, 619451 y 632393 de CONACyT, respectivamente.

Referencias

1. Akdis CA, Akdis M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(1):18-27. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.11.030

CA Akdis M Akdis Mechanisms of allergen-specific immunotherapyJ Allergy Clin Immunol20111271182710.1016/j.jaci.2010.11.030

2. Goodman WA, Cooper KD, McCormick TS. Regulation generation: the suppressive functions of human regulatory T cells. Crit Rev Immunol. 2012;32(1):65-79.

WA Goodman KD Cooper TS McCormick Regulation generation: the suppressive functions of human regulatory T cellsCrit Rev Immunol20123216579

3. Harrison OJ, Powrie FM. Regulatory T cells and immune tolerance in the intestine. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5(7). DOI: 10.1101/cshperspect.a018341

OJ Harrison FM Powrie Regulatory T cells and immune tolerance in the intestineCold Spring Harb Perspect Biol20135710.1101/cshperspect.a018341

4. Milojevic D, Nguyen KD, Wara D, Mellins ED. Regulatory T cells and their role in rheumatic diseases: a potential target for novel therapeutic development. Pediatr Rheumatol Online J. 2008;6:20. DOI: 10.1186/1546-0096-6-20

D Milojevic KD Nguyen D Wara ED Mellins Regulatory T cells and their role in rheumatic diseases: a potential target for novel therapeutic developmentPediatr Rheumatol Online J20086202010.1186/1546-0096-6-20

5. Noval Rivas M, Chatila TA. Regulatory T cells in allergic diseases. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(3):639-652. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.06.003

M Noval Rivas TA Chatila Regulatory T cells in allergic diseasesJ Allergy Clin Immunol2016138363965210.1016/j.jaci.2016.06.003

6. Santos-Argumedo L. Phenotypic and functional diversity of B lymphocytes. Rev Alerg Mex. 2015;62(4):302-311.

L Santos-Argumedo Phenotypic and functional diversity of B lymphocytesRev Alerg Mex2015624302311

7. Katz SI, Parker D, Turk JL. B-cell suppression of delayed hypersensitivity reactions. Nature. 1974;251(5475):550-551.

SI Katz D Parker JL Turk B-cell suppression of delayed hypersensitivity reactionsNature19742515475550551

8. Neta R, Salvin SB. Specific suppression of delayed hypersensitivity: the possible presence of a suppressor B cell in the regulation of delayed hypersensitivity. J Immunol. 1974;113(6):1716-1725.

R Neta SB Salvin Specific suppression of delayed hypersensitivity: the possible presence of a suppressor B cell in the regulation of delayed hypersensitivityJ Immunol1974113617161725

9. Sabbele NR, Van-Oudenaren A, Benner R. The effect of cyclophosphamide on B cells and ‘background’ immunoglobulin-secreting cells in mice. Immunopharmacology. 1988;15(1):21-30.

NR Sabbele A Van-Oudenaren R Benner The effect of cyclophosphamide on B cells and ‘background’ immunoglobulin-secreting cells in miceImmunopharmacology19881512130

10. O’Garra A, Stapleton G, Dhar V, Pearce M, Schumacher J, Rugo H, et al. Production of cytokines by mouse B cells: B lymphomas and normal B cells produce interleukin 10. Int Immunol. 1990;2(9):821-832.

A O’Garra G Stapleton V Dhar M Pearce J Schumacher H Rugo Production of cytokines by mouse B cells: B lymphomas and normal B cells produce interleukin 10Int Immunol199029821832

11. Wolf SD, Dittel BN, Hardardottir F, Janeway CA. Experimental autoimmune encephalomyelitis induction in genetically B cell-deficient mice. J Exp Med. 1996;184(6):2271-2278. DOI: 10.1084/jem.184.6.2271

SD Wolf BN Dittel F Hardardottir CA Janeway Experimental autoimmune encephalomyelitis induction in genetically B cell-deficient miceJ Exp Med199618462271227810.1084/jem.184.6.2271

12. Mizoguchi A, Mizoguchi E, Takedatsu H, Blumberg RS, Bhan AK. Chronic intestinal inflammatory condition generates IL-10-producing regulatory B cell subset characterized by CD1d upregulation. Immunity. 2002;16(2):219-230. DOI: 10.1016/S1074-7613(02)00274-1

A Mizoguchi E Mizoguchi H Takedatsu RS Blumberg AK Bhan Chronic intestinal inflammatory condition generates IL-10-producing regulatory B cell subset characterized by CD1d upregulationImmunity200216221923010.1016/S1074-7613(02)00274-1

13. Fillatreau S, Sweenie CH, McGeachy MJ, Gray D, Anderton SM. B cells regulate autoimmunity by provision of IL-10. Nat Immunol. 2002;3(10):944-950.

S Fillatreau CH Sweenie MJ McGeachy D Gray SM Anderton B cells regulate autoimmunity by provision of IL-10Nat Immunol2002310944950

14. Mauri C, Gray D, Mushtaq N, Londei M. Prevention of arthritis by interleukin 10-producing B cells. J Exp Med. 2003;197(4):489-501.

C Mauri D Gray N Mushtaq M Londei Prevention of arthritis by interleukin 10-producing B cellsJ Exp Med20031974489501

15. Van-De-Veen W, Stanic B, Wirz OF, Jansen K, Globinska A, Akdis M. Role of regulatory B cells in immune tolerance to allergens and beyond. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(3):654-665. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.07.006

W Van-De-Veen B Stanic OF Wirz K Jansen A Globinska M Akdis Role of regulatory B cells in immune tolerance to allergens and beyondAllergy Clin Immunol2016138365466510.1016/j.jaci.2016.07.006

16. Van-De-Veen W, Akdis M. Role of IgG4 in IgE-mediated allergic responses. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1434-1435. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.07.022

W Van-De-Veen M Akdis Role of IgG4 in IgE-mediated allergic responsesJ Allergy Clin Immunol201613851434143510.1016/j.jaci.2016.07.022

17. Egwuagu CE, Yu CR. Interleukin 35-producing B cells (i35-Breg): a new mediator of regulatory B-cell functions in cns autoimmune diseases. Crit Rev Immunol. 2015;35(1):49-57.

CE Egwuagu CR Yu Interleukin 35-producing B cells (i35-Breg): a new mediator of regulatory B-cell functions in cns autoimmune diseasesCrit Rev Immunol20153514957

18. Shen P, Roch T, Lampropoulou V, O’Connor RA, Stervbo U, Hilgenberg E, et al. IL-35-producing B cells are critical regulators of immunity during autoimmune and infectious diseases. Nature. 2014;507(7492):366-370. DOI: 10.1038/nature12979

P Shen T Roch V Lampropoulou RA O’Connor U Stervbo E Hilgenberg IL-35-producing B cells are critical regulators of immunity during autoimmune and infectious diseasesNature2014507749236637010.1038/nature12979

19. Blair PA, Noreña LY, Flores-Borja F, Rawlings DJ, Isenberg DA, Ehrenstein MR, et al. CD19(+)CD24(hi)CD38(hi) B cells exhibit regulatory capacity in healthy individuals but are functionally impaired in systemic Lupus Erythematosus patients. Immunity. 2010 Jan 29;32(1):129-140. DOI: 10.1016/j.immuni.2009.11.009

PA Blair LY Noreña F Flores-Borja DJ Rawlings DA Isenberg MR Ehrenstein CD19(+)CD24(hi)CD38(hi) B cells exhibit regulatory capacity in healthy individuals but are functionally impaired in systemic Lupus Erythematosus patientsImmunity2901201032112914010.1016/j.immuni.2009.11.009

20. Iwata Y, Matsushita T, Horikawa M, Dilillo DJ, Yanaba K, Venturi GM, et al. Characterization of a rare IL-10-competent B-cell subset in humans that parallels mouse regulatory B10 cells. Blood. 2011;117(2):530-541. DOI: 10.1182/blood-2010-07-294249

Y Iwata T Matsushita M Horikawa DJ Dilillo K Yanaba GM Venturi Characterization of a rare IL-10-competent B-cell subset in humans that parallels mouse regulatory B10 cellsBlood2011117253054110.1182/blood-2010-07-294249

21. Khan AR, Amu S, Saunders SP, Fallon PG. The generation of regulatory B cells by helminth parasites. Methods Mol Biol. 2014;1190:143-162. DOI: 10.1007/978-1-4939-1161-5_11

AR Khan S Amu SP Saunders PG Fallon The generation of regulatory B cells by helminth parasitesMethods Mol Biol2014119014316210.1007/978-1-4939-1161-5_11

22. Klinker MW, Reed TJ, Fox DA, Lundy SK. Interleukin-5 supports the expansion of fas ligand-expressing killer B cells that induce antigen-specific apoptosis of CD4(+) T cells and secrete interleukin-10. PLoS One. 2013;8(8):e70131. DOI: 10.1371/journal.pone.0070131

MW Klinker TJ Reed DA Fox SK Lundy Interleukin-5 supports the expansion of fas ligand-expressing killer B cells that induce antigen-specific apoptosis of CD4(+) T cells and secrete interleukin-10PLoS One201388e7013110.1371/journal.pone.0070131

23. Shalapour S, Font-Burgada J, Di-Caro G, Zhong Z, Sánchez-López E, Dhar D, et al. Immunosuppressive plasma cells impede T-cell-dependent immunogenic chemotherapy. Nature. 2015;521(7550):94-98. DOI: 10.1038/nature14395

S Shalapour J Font-Burgada G Di-Caro Z Zhong E Sánchez-López D Dhar Immunosuppressive plasma cells impede T-cell-dependent immunogenic chemotherapyNature20155217550949810.1038/nature14395

24. Van-De-Veen W, Stanic B, Yaman G, Wawrzyniak M, Söllner S, Akdis DG, et al. IgG4 production is confined to human IL-10-producing regulatory B cells that suppress antigen-specific immune responses. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(4):1204-1212. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.01.014

W Van-De-Veen B Stanic G Yaman M Wawrzyniak S Söllner DG Akdis IgG4 production is confined to human IL-10-producing regulatory B cells that suppress antigen-specific immune responsesJ Allergy Clin Immunol201313141204121210.1016/j.jaci.2013.01.014

25. Maravillas-Montero JL, Acevedo-Ochoa E. Human B regulatory cells: the new players in autoimmune disease. Rev Invest Clin. 2017;69(5):243-246. DOI: 10.24875/RIC.17002266

JL Maravillas-Montero E Acevedo-Ochoa Human B regulatory cells: the new players in autoimmune diseaseRev Invest Clin201769524324610.24875/RIC.17002266

26. Vidarsson G, Dekkers G, Rispens T. IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions. Front Immunol. 2014;5:520. DOI: 10.3389/fimmu.2014.00520

G Vidarsson G Dekkers T Rispens IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functionsFront Immunol2014552052010.3389/fimmu.2014.00520

27. Van Der Neut Kolfschoten M, Schuurman J, Losen M, Bleeker WK, Martínez-Martínez P, Vermeulen E, et al. Anti-inflammatory activity of human IgG4 antibodies by dynamic Fab arm exchange. Science. 2007;317(5844):1554-1557. DOI: 10.1126/science.1144603

M Van Der Neut Kolfschoten J Schuurman M Losen WK Bleeker P Martínez-Martínez E Vermeulen Anti-inflammatory activity of human IgG4 antibodies by dynamic Fab arm exchangeScience200731758441554155710.1126/science.1144603

28. Aalberse RC, Platts-Mills TA, Rispens T. The developmental history of IgE and IgG4 antibodies in relation to atopy, eosinophilic esophagitis, and the modified TH2 response. Curr Allergy Asthma Rep. 2016;16(6):45. DOI: 10.1007/s11882-016-0621-x

RC Aalberse TA Platts-Mills T Rispens The developmental history of IgE and IgG4 antibodies in relation to atopy, eosinophilic esophagitis, and the modified TH2 responseCurr Allergy Asthma Rep2016166454510.1007/s11882-016-0621-x

29. O’Garra A, Chang R, Go N, Hastings R, Haughton G, Howard M. Ly-1 B (B-1) cells are the main source of B cell-derived interleukin 10. Eur J Immunol. 1992;22(3):711-717. DOI: 10.1002/eji.1830220314

A O’Garra R Chang N Go R Hastings G Haughton Ly-1 B (B-1) cells are the main source of B cell-derived interleukin 10Eur J Immunol199222371171710.1002/eji.1830220314

30. Yanaba K, Bouaziz JD, Haas KM, Poe JC, Fujimoto M, Tedder TF.. A regulatory B cell subset with a unique CD1dhiCD5+ phenotype controls T cell-dependent inflammatory responses. Immunity. 2008;28(5):639-650.

K Yanaba JD Bouaziz KM Haas JC Poe M Fujimoto TF Tedder A regulatory B cell subset with a unique CD1dhiCD5+ phenotype controls T cell-dependent inflammatory responsesImmunity2008285639650

31. Gray M, Miles K, Salter D, Savill J. Apoptotic cells protect mice from autoimmune inflammation by the induction of regulatory B cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(35):14080-14085. DOI: 10.1073/pnas.0700326104

M Gray K Miles D Salter J Savill Apoptotic cells protect mice from autoimmune inflammation by the induction of regulatory B cellsProc Natl Acad Sci USA200710435140801408510.1073/pnas.0700326104

32. Evans JG, Chavez-Rueda KA, Eddaoudi A, Meyer-Bahlburg A, Rawlings DJ, Ehrenstein MR, et al. Novel suppressive function of transitional 2 B cells in experimental arthritis. J Immunol. 2007;178(12):7868-7878. DOI: 10.4049/jimmunol.178.12.7868

JG Evans KA Chavez-Rueda A Eddaoudi A Meyer-Bahlburg DJ Rawlings MR Ehrenstein Novel suppressive function of transitional 2 B cells in experimental arthritisJ Immunol2007178127868787810.4049/jimmunol.178.12.7868

33. Yanaba K, Bouaziz JD, Matsushita T, Tsubata T, Tedder TF. The development and function of regulatory B cells expressing IL-10 (B10 cells) requires antigen receptor diversity and TLR signals. J Immunol. 2009;182(12):7459-7472. DOI: 10.4049/jimmunol.0900270

K Yanaba JD Bouaziz T Matsushita T Tsubata TF Tedder The development and function of regulatory B cells expressing IL-10 (B10 cells) requires antigen receptor diversity and TLR signalsJ Immunol2009182127459747210.4049/jimmunol.0900270

34. Yoshizaki A, Miyagaki T, DiLillo DJ, Matsushita T, Horikawa M, Kountikov EI, et al. Regulatory B cells control T-cell autoimmunity through IL-21-dependent cognate interactions. Nature. 2012;491(7423):264-268. DOI: 10.1038/nature11501

A Yoshizaki T Miyagaki DJ DiLillo T Matsushita M Horikawa EI Kountikov Regulatory B cells control T-cell autoimmunity through IL-21-dependent cognate interactionsNature2012491742326426810.1038/nature11501

35. Kalampokis I, Yoshizaki A, Tedder TF. IL-10-producing regulatory B cells (B10 cells) in autoimmune disease. Arthritis Res Ther. 2013;15(Suppl 1):S1. DOI: 10.1186/ar3907

I Kalampokis A Yoshizaki TF Tedder IL-10-producing regulatory B cells (B10 cells) in autoimmune diseaseArthritis Res Ther201315Suppl 110.1186/ar3907

36. Khan AR, Amu S, Saunders SP, Hams E, Blackshields G, Leonard MO, et al. Ligation of TLR7 on CD19(+) CD1d(hi) B cells suppresses allergic lung inflammation via regulatory T cells. Eur J Immunol. 2015;45(6):1842-1854. DOI: 10.1002/eji.201445211

AR Khan S Amu SP Saunders E Hams G Blackshields MO Leonard Ligation of TLR7 on CD19(+) CD1d(hi) B cells suppresses allergic lung inflammation via regulatory T cellsEur J Immunol20154561842185410.1002/eji.201445211

37. Matsushita T, Le Huu D, Kobayashi T, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Naka K, et al. A novel splenic B1 regulatory cell subset suppresses allergic disease through phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway activation. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(4):1170-1182. DOI: 10.1016/j.jaci.2015.12.1319

T Matsushita D Le Huu T Kobayashi Y Hamaguchi M Hasegawa K Naka A novel splenic B1 regulatory cell subset suppresses allergic disease through phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway activationJ Allergy Clin Immunol201613841170118210.1016/j.jaci.2015.12.1319

38. Menon M, Blair PA, Isenberg DA, Mauri C. A regulatory feedback between plasmacytoid dendritic cells and regulatory B cells is aberrant in systemic lupus erythematosus. Immunity. 2016;44(3):683-697. DOI: 10.1016/j.immuni.2016.02.012

M Menon PA Blair DA Isenberg C Mauri A regulatory feedback between plasmacytoid dendritic cells and regulatory B cells is aberrant in systemic lupus erythematosusImmunity201644368369710.1016/j.immuni.2016.02.012

39. Rakoff-Nahoum S, Paglino J, Eslami-Varzaneh F, Edberg S, Medzhitov R. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell. 2004;118(2):229-241.DOI: 10.1016/j.cell.2004.07.002

S Rakoff-Nahoum J Paglino F Eslami-Varzaneh S Edberg R Medzhitov Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasisCell2004118222924110.1016/j.cell.2004.07.002

40. Rosser EC, Oleinika K, Tonon S, Doyle R, Bosma A, Carter NA, et al. Regulatory B cells are induced by gut microbiota-driven interleukin-1beta and interleukin-1β production. Nat Med. 2014;20(11):1334-1339. DOI: 10.1038/nm.3680

EC Rosser K Oleinika S Tonon R Doyle A Bosma NA Carter Regulatory B cells are induced by gut microbiota-driven interleukin-1beta and interleukin-1β productionNat Med201420111334133910.1038/nm.3680

41. Ho MH, Wong WH, Chang C. Clinical spectrum of food allergies: a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2014;46(3):225-240. DOI: 10.1007/s12016-012-8339-6

MH Ho WH Wong C Chang Clinical spectrum of food allergies: a comprehensive reviewClin Rev Allergy Immunol201446322524010.1007/s12016-012-8339-6

42. Manuyakorn W, Tanpowpong P. Cow milk protein allergy and other common food allergies and intolerances. Paediatr Int Child Health. 2018;17:1-9. DOI: 10.1080/20469047.2018.1490099

W Manuyakorn P Tanpowpong Cow milk protein allergy and other common food allergies and intolerancesPaediatr Int Child Health2018171910.1080/20469047.2018.1490099

43. Sihra BS, Kon OM, Grant JA, Kay AB. Expression of high-affinity IgE receptors (Fc epsilon RI) on peripheral blood basophils, monocytes, and eosinophils in atopic and nonatopic subjects: relationship to total serum IgE concentrations. J Allergy Clin Immunol. 1997;99(5):699-706.

BS Sihra OM Kon JA Grant AB Kay Expression of high-affinity IgE receptors (Fc epsilon RI) on peripheral blood basophils, monocytes, and eosinophils in atopic and nonatopic subjects: relationship to total serum IgE concentrationsJ Allergy Clin Immunol1997995699706

44. Lee JH, Noh J, Noh G, Choi WS, Cho S, Lee SS. Allergen-specific transforming growth factor-beta-producing CD19+CD5+ regulatory B-cell (Br3) responses in human late eczematous allergic reactions to cow’s milk. J Interferon Cytokine Res. 2011;31(5):441-449. DOI: 10.1089/jir.2010.0020

JH Lee J Noh G Noh WS Choi S Cho SS Lee Allergen-specific transforming growth factor-beta-producing CD19+CD5+ regulatory B-cell (Br3) responses in human late eczematous allergic reactions to cow’s milkJ Interferon Cytokine Res201131544144910.1089/jir.2010.0020

45. Noh G, Lee JH. Regulatory B cells and allergic diseases. Allergy Asthma Immunol Res. 2011;3(3):168-177. DOI: 10.4168/aair.2011.3.3.168

G Noh JH. Lee Regulatory B cells and allergic diseasesAllergy Asthma Immunol Res20113316817710.4168/aair.2011.3.3.168

46. Noh J, Lee JH, Noh G, Bang SY, Kim HS, Choi WS, et al. Characterisation of allergen-specific responses of IL-10-producing regulatory B cells (Br1) in cow milk allergy. Cell Immunol. 2010;264(2):143-149. DOI: 10.1016/j.cellimm.2010.05.013

J Noh JH Lee G Noh SY Bang HS Kim WS Choi Characterisation of allergen-specific responses of IL-10-producing regulatory B cells (Br1) in cow milk allergyCell Immunol2010264214314910.1016/j.cellimm.2010.05.013

47. Lee JH, Noh G, Noh J, Lee S, Choi WS, Kim HS, et al. Clinical characteristics of oral tolerance induction of IgE-mediated and non-IgE-mediated food allergy using interferon gamma. Allergy Asthma Proc. 2010;31(4):e39-e47. DOI: 10.2500/aap.2010.31.3345

JH Lee G Noh J Noh S Lee WS Choi HS Kim Clinical characteristics of oral tolerance induction of IgE-mediated and non-IgE-mediated food allergy using interferon gammaAllergy Asthma Proc2010314e39-e4710.2500/aap.2010.31.3345

48. Noh G, Lee SS. A pilot study of interferon-gamma-induced specific oral tolerance induction (ISOTI) for immunoglobulin E-mediated anaphylactic food allergy. J Interferon Cytokine Res. 2009;29(10):667-675. DOI: 10.1089/jir.2009.0001

G Noh SS Lee A pilot study of interferon-gamma-induced specific oral tolerance induction (ISOTI) for immunoglobulin E-mediated anaphylactic food allergyJ Interferon Cytokine Res2009291066767510.1089/jir.2009.0001

49. Noh J, Noh G, Lee SJ, Lee JH, Kim A, Kim HS, et al. Tolerogenic effects of interferon-gamma with induction of allergen-specific interleukin-10-producing regulatory B cell (Br1) changes in non-IgE-mediated food allergy. Cell Immunol. 2012;273(2):140-149. DOI: 10.1016/j.cellimm.2011.12.006

J Noh G Noh SJ Lee JH Lee A Kim HS Kim Tolerogenic effects of interferon-gamma with induction of allergen-specific interleukin-10-producing regulatory B cell (Br1) changes in non-IgE-mediated food allergyCell Immunol2012273214014910.1016/j.cellimm.2011.12.006

50. Lee SJ, Noh G, Lee JH. In vitro induction of allergen-specific interleukin-10-producing regulatory B cell responses by interferon-gamma in non-immunoglobulin E-mediated milk allergy. Allergy Asthma Immunol Res. 2013;5(1):48-54. DOI: 10.4168/aair.2013.5.1.48

SJ Lee G Noh JH Lee In vitro induction of allergen-specific interleukin-10-producing regulatory B cell responses by interferon-gamma in non-immunoglobulin E-mediated milk allergyAllergy Asthma Immunol Res201351485410.4168/aair.2013.5.1.48

51. Kim AR, Kim HS, Kim DK, Nam ST, Kim HW, Park YH, et al. Mesenteric IL-10-producing CD5+ regulatory B cells suppress cow’s milk casein-induced allergic responses in mice. Sci Rep. 2016;6:19685. DOI: 10.1038/srep19685

AR Kim HS Kim DK Kim ST Nam HW Kim YH Park Mesenteric IL-10-producing CD5+ regulatory B cells suppress cow’s milk casein-induced allergic responses in miceSci Rep201661968510.1038/srep19685

52. Liu ZQ, Wu Y, Song JP, Liu X, Liu Z, Zheng PY, et al. Tolerogenic CX3CR1+ B cells suppress food allergy-induced intestinal inflammation in mice. Allergy. 2013;68(10):1241-1248. DOI: 10.1111/all.12218

ZQ Liu Y Wu JP Song X Liu Z Liu PY Zheng Tolerogenic CX3CR1+ B cells suppress food allergy-induced intestinal inflammation in miceAllergy201368101241124810.1111/all.12218

53. McCracken JL, Veeranki SP, Ameredes BT, Calhoun WJ. Diagnosis and management of asthma in adults: a review. JAMA. 2017;318(3):279-290. DOI: 10.1001/jama.2017.8372

JL McCracken SP Veeranki BT Ameredes WJ Calhoun Diagnosis and management of asthma in adults: a reviewJAMA2017318327929010.1001/jama.2017.8372

54. Hussaarts L, Van-Der-Vlugt LE, Yazdanbakhsh M, Smits HH. Regulatory B-cell induction by helminths: implications for allergic disease. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(4):733-739. DOI: 10.1016/j.jaci.2011.05.012

L Hussaarts LE Van-Der-Vlugt M Yazdanbakhsh HH Smits Regulatory B-cell induction by helminths: implications for allergic diseaseJ Allergy Clin Immunol2011128473373910.1016/j.jaci.2011.05.012

55. Mauri C, Bosma A. Immune regulatory function of B cells. Annu Rev Immunol. 2012;30:221-241. DOI: 10.1146/annurev-immunol-020711-074934

C Mauri A Bosma Immune regulatory function of B cellsAnnu Rev Immunol20123022124110.1146/annurev-immunol-020711-074934

56. Smits HH, Everts B, Hartgers FC, Yazdanbakhsh. Chronic helminth infections protect against allergic diseases by active regulatory processes. Curr Allergy Asthma Rep. 2010;10(1):3-12. DOI: 10.1007/s11882-009-0085-3

HH Smits B Everts FC Hartgers Yazdanbakhsh Chronic helminth infections protect against allergic diseases by active regulatory processesCurr Allergy Asthma Rep201010131210.1007/s11882-009-0085-3

57. Braza F, Chesne J, Durand M, Dirou S, Mahay G, Magnan A, et al. A regulatory CD9(+) B-cell subset inhibits HDM-induced allergic airway inflammation. Allergy. 2015;70(11):1421-1431. DOI: 10.1111/all.12697

F Braza J Chesne M Durand S Dirou G Mahay A Magnan A regulatory CD9(+) B-cell subset inhibits HDM-induced allergic airway inflammationAllergy201570111421143110.1111/all.12697

58. Reyes R, Cardeñes B, Machado-Pineda Y, Cabañas C. Tetraspanin CD9: a key regulator of cell adhesion in the immune system. Front Immunol. 2018;9:863. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00863

R Reyes B Cardeñes Y Machado-Pineda C Cabañas Tetraspanin CD9: a key regulator of cell adhesion in the immune systemFront Immunol2018910.3389/fimmu.2018.00863

59. Singh A, Carson WF, Secor ER, Guernsey LA, Flavell RA, Clark RB, et al. Regulatory role of B cells in a murine model of allergic airway disease. J Immunol. 2008;180(11):7318-7326.

A Singh WF Carson ER Secor LA Guernsey RA Flavell RB Clark Regulatory role of B cells in a murine model of allergic airway diseaseJ Immunol20081801173187326

60. Natarajan P, Singh A, McNamara JT, Secor ER, Guernsey LA, Thrall RS, et al. Regulatory B cells from hilar lymph nodes of tolerant mice in a murine model of allergic airway disease are CD5+, express TGF-beta, and co-localize with CD4+Foxp3+ T cells. Mucosal Immunol. 2012;5(6):691-701. DOI: 10.1038/mi.2012.42

P Natarajan A Singh JT McNamara ER Secor LA Guernsey RS Thrall Regulatory B cells from hilar lymph nodes of tolerant mice in a murine model of allergic airway disease are CD5+, express TGF-beta, and co-localize with CD4+Foxp3+ T cellsMucosal Immunol20125669170110.1038/mi.2012.42

61. Van Der Vlugt LE, Mlejnek E, Ozir-Fazalalikhan A, Janssen Bonas M, Dijksman TR, Labuda LA, et al. CD24(hi)CD27(+) B cells from patients with allergic asthma have impaired regulatory activity in response to lipopolysaccharide. Clin Exp Allergy. 2014;44(4):517-528. DOI: 10.1111/cea.12238

LE Van Der Vlugt E Mlejnek A Ozir-Fazalalikhan M Janssen Bonas TR Dijksman LA Labuda CD24(hi)CD27(+) B cells from patients with allergic asthma have impaired regulatory activity in response to lipopolysaccharideClin Exp Allergy201444451752810.1111/cea.12238

62. Blaiss MS, Hammerby E, Robinson S, Kennedy-Martin T, Buchs S. The burden of allergic rhinitis and allergic rhinoconjunctivitis on adolescents: a literature review. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;121(1):43-52. DOI: 10.1016/j.anai.2018.03.028

MS Blaiss E Hammerby S Robinson T Kennedy-Martin S Buchs The burden of allergic rhinitis and allergic rhinoconjunctivitis on adolescents: a literature reviewAnn Allergy Asthma Immunol20181211435210.1016/j.anai.2018.03.028

63. Kim AS, Doherty TA, Karta MR, Das S, Baum R, Beppu A, et al. Regulatory B cells and T follicular helper cells are reduced in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(4):1192-1195. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.03.017

AS Kim TA Doherty MR Karta S Das R Baum A Beppu Regulatory B cells and T follicular helper cells are reduced in allergic rhinitisJ Allergy Clin Immunol201613841192119510.1016/j.jaci.2016.03.017

64. Fonacier LS, Dreskin SC, Leung DY. Allergic skin diseases. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2 Suppl 2):S138-S149. DOI: 10.1016/j.jaci.2009.05.039

LS Fonacier SC Dreskin DY Leung Allergic skin diseasesJ Allergy Clin Immunol20101252Suppl 2S138S14910.1016/j.jaci.2009.05.039

65. Jin G, Hamaguchi Y, Matsushita T, Hasegawa M, Le Huu D, Ishiura N, et al. B-cell linker protein expression contributes to controlling allergic and autoimmune diseases by mediating IL-10 production in regulatory B cells. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(6):1674-1682. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.01.044

G Jin Y Hamaguchi T Matsushita M Hasegawa D Le Huu N Ishiura B-cell linker protein expression contributes to controlling allergic and autoimmune diseases by mediating IL-10 production in regulatory B cellsJ Allergy Clin Immunol201313161674168210.1016/j.jaci.2013.01.044

66. Mazer B. Is there a place for B cells as regulators of immune tolerance in allergic diseases? Clin Exp Allergy. 2014;44(4):469-471. DOI: 10.1111/cea.12274

B. Mazer Is there a place for B cells as regulators of immune tolerance in allergic diseases?Clin Exp Allergy201444446947110.1111/cea.12274

67. Watanabe R, Fujimoto M, Ishiura N, Kuwano Y, Nakashima H, Yazawa N, et al. CD19 expression in B cells is important for suppression of contact hypersensitivity. Am J Pathol. 2007;171(2):560-570. DOI: 10.2353/ajpath.2007.061279

R Watanabe M Fujimoto N Ishiura Y Kuwano H Nakashima N Yazawa CD19 expression in B cells is important for suppression of contact hypersensitivityAm J Pathol2007171256057010.2353/ajpath.2007.061279

68. Vitale G, Mion F, Pucillo C. Regulatory B cells: evidence, developmental origin and population diversity. Mol Immunol. 2010;48(1-3):1-8. DOI: 10.1016/j.molimm.2010.09.010

G Vitale F Mion C Pucillo Regulatory B cells: evidence, developmental origin and population diversityMol Immunol2010481-31810.1016/j.molimm.2010.09.010

69. Falcó SN, Ferré Ybarz L. Hipersensibilidad a veneno de himenópteros. España: Asociación Española de Pediatría. 2013;1:135-144.

SN Falcó L Ferré Ybarz Hipersensibilidad a veneno de himenópterosEspañaAsociación Española de Pediatría20131135144

70. Boonpiyathad T, Meyer N, Moniuszko M, Sokolowska M, Eljaszewicz A, Wirz OF, et al. High-dose bee venom exposure induces similar tolerogenic B-cell responses in allergic patients and healthy beekeepers. Allergy. 2017;72(3):407-415. DOI: 10.1111/all.12966

T Boonpiyathad N Meyer M Moniuszko M Sokolowska A Eljaszewicz OF Wirz High-dose bee venom exposure induces similar tolerogenic B-cell responses in allergic patients and healthy beekeepersAllergy201772340741510.1111/all.12966

Notes

[1] Este artículo debe citarse como: Navarro-Hernández IC, Cervantes-Díaz R, Romero-Ramírez S, Sosa-Hernández VA, Kleinberg A, Meza-Sánchez DE, Maravillas-Montero JL. Participación de los linfocitos B reguladores (Breg) en las enfermedades alérgicas. Rev Alerg Mex. 2018;65(4):400-413

Glossary

Abreviaturas y siglas

Breg

B reguladores

DC

células dendríticas

EAE

encefalitis autoinmune experimental

FasL

ligando de Fas

GzmB

granzima B

IDO

indolamina 2,3-dioxigenasa

Ig

inmunoglobulina

IL

interleucina

LEG

lupus eritematoso generalizado

LPS

lipopolisacáridos

MHC-II

moléculas del complejo principal de histocompatibilidad clase II

PBMC

células mononucleares de sangre periférica

pDC

células dendríticas plasmacitoides

PD-L1

ligando de muerte celular programada 1

Tfh

T foliculares

TolBC

células B tolerogénicas

Treg

T reguladores



This display is generated from NISO JATS XML with jats-html.xsl. The XSLT engine is libxslt.

Enlaces refback

  • No hay ningún enlace refback.


Licencia de Creative Commons
Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial 4.0 Internacional.